Studi menemukan protein penting untuk metabolisme sel T, respon imun anti tumor

Studi menemukan protein penting untuk metabolisme sel T, respon imun anti tumor

Result HK

WASHINGTON: Para peneliti di The University of Texas MD Anderson Cancer Center telah menemukan bahwa protein yang disebut NF-kappa B-inducing kinase (NIK) sangat penting untuk pergeseran aktivitas metabolik yang terjadi dengan aktivasi sel T, menjadikannya faktor penting dalam pengaturan respon imun anti tumor.
Penelitian praklinis, yang diterbitkan hari ini di Nature Immunology, menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas NIK dalam sel T mungkin merupakan strategi yang menjanjikan untuk meningkatkan efektivitas imunoterapi, termasuk terapi seluler adopsi dan blokade pos pemeriksaan kekebalan.
Dalam model melanoma praklinis, para peneliti mengevaluasi sel T spesifik melanoma yang direkayasa untuk mengekspresikan tingkat NIK yang lebih tinggi. Dibandingkan dengan kontrol, sel T ini menunjukkan kemampuan membunuh tumor yang lebih kuat dan meningkatkan kelangsungan hidup, menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas NIK dapat meningkatkan efektivitas terapi sel T adopsi.
“NIK adalah pengatur baru metabolisme sel T yang bekerja dengan cara yang sangat unik. Secara biologis, aktivitas NIK menstabilkan enzim glikolitik HK2 melalui pengaturan jalur redoks seluler,” kata penulis terkait Shao-Cong Sun, Ph.D., profesor Imunologi.
“Dari sudut pandang terapeutik, kami mampu meningkatkan kemanjuran terapi sel T adopsi dalam model praklinis dengan mengekspresikan NIK secara berlebihan dalam sel tersebut,” tambah Sun.
Sel T umumnya ada dalam keadaan yang relatif tenang dengan kebutuhan energi yang rendah dan sedikit pembelahan sel, jelas Sun. Namun, setelah mengenali antigen, sel T mulai berkembang dan mengaktifkan jalur metabolisme glikolisis untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat untuk menjalankan fungsi kekebalannya.
Pergeseran metabolisme ini diatur secara ketat oleh protein checkpoint imun, seperti CTLA-4 dan PD-1, yang bertindak untuk menekan metabolisme sel T. Jadi, penghambat checkpoint imun dapat menghidupkan kembali aktivitas anti-tumor sel T dengan meningkatkan metabolisme.
Selain itu, sel T mulai memproduksi protein yang disebut molekul kostimulatori setelah diaktifkan, yang bekerja untuk menstimulasi metabolisme dan respons imun.
Mengetahui bahwa fungsi protein NIK di bagian hilir dari banyak molekul kostimulatori ini, para peneliti berusaha untuk lebih memahami perannya dalam mengatur fungsi sel T.
Dalam model melanoma, kehilangan NIK mengakibatkan peningkatan beban tumor dan lebih sedikit sel T yang menginfiltrasi tumor, menunjukkan NIK memainkan peran penting dalam kekebalan anti tumor dan kelangsungan hidup sel T.
Eksperimen lebih lanjut mengungkapkan bahwa NIK sangat penting untuk pemrograman ulang metabolik dalam sel T yang diaktifkan melalui kontrolnya atas sistem redoks seluler. Metabolisme yang meningkat dapat menyebabkan peningkatan tingkat spesies oksigen reaktif (ROS), yang dapat merusak sel dan merangsang degradasi protein.
Para peneliti menemukan bahwa NIK mempertahankan sistem redoks NADPH, mekanisme antioksidan penting untuk mengurangi akumulasi ROS. Hal ini pada gilirannya mengarah pada stabilisasi protein HK2, enzim pembatas laju dalam jalur glikolisis.
“Temuan kami menunjukkan bahwa tanpa NIK, protein HK2 tidak stabil, dan terus-menerus terdegradasi. Anda memerlukan NIK untuk mempertahankan kadar HK2 dalam sel T. Menariknya, kami menemukan bahwa menambahkan lebih banyak NIK ke dalam sel, Anda dapat lebih meningkatkan kadarnya. HK2 dan membuat glikolisis lebih aktif, kata Sun.
Sebagai aplikasi terapeutik potensial, para peneliti saat ini sedang bekerja untuk mengevaluasi sel T reseptor antigen chimeric (CAR) yang dimodifikasi di laboratorium yang direkayasa untuk mengekspresikan NIK secara berlebihan.
Di masa depan, mereka berharap untuk mengeksplorasi pendekatan terapeutik lainnya, seperti terapi bertarget yang dapat memanipulasi aktivitas NIK bersama dengan pendekatan imunoterapi lainnya, termasuk penghambat checkpoint imun.